Quelle: Paul-Ehrlich-Institut
Die Abteilung Immunologie ist für die Zulassung und Chargenfreigabe von Immuntherapeutika wie Antikörpern, Immunglobulinen oder Antiseren verantwortlich. Die Forschungsprojekte im Fachgebiet Forschung Immunologie gewährleisten eine exzellente wissenschaftlichen Expertise um eine qualitativ hochwertige Bewertung von neuartigen biomedizinischen Strategien und innovativen experimentellen Ansätzen in verschiedensten Bereichen der Immunologie sicherzustellen.
Ein Forschungsschwerpunkt liegt in der Untersuchung der immunmodulierenden Wirkung von Adjuvanzien oder von neuartigen Arzneistoffträgern, wie Lipidnanopartikeln (lipid nanoparticles, LNPs), auf menschliche Immunzellen. Adjuvanzien werden als sogenannte Wirkstoffverstärker Impfstoffen zugesetzt, bei denen das Antigen allein nur eine mäßige oder unzureichende Immunantwort auslöst. LNP dienen zur Stabilisierung und erleichterten Aufnahme von Arzneistoffen sowie mRNA-Impfstoffen. Die Ergebnisse dieses Forschungsschwerpunkts tragen zu einem besseren Verständnis der Wirkung von Adjuvanzien und LNP bei und unterstützen uns bei der Bewertung neuer Impfstoffe während des Zulassungsverfahrens.
Außerdem analysieren wir Strategien, die von Krankheitserregern angewendet werden, um die Immunabwehr zu umgehen und ihre Entdeckung durch das Immunsystem zu verhindern. Als Modell eines intrazellulären Erregers, der menschliche Immunzellen infiziert, arbeiten wir mit den obligat intrazellulären Parasiten Leishmanien, dem Erreger der Tropenkrankheit Leishmaniose, und primären, aus menschlichem Blut gewonnenen Lymphozyten.
Ein weiterer Forschungsschwerpunkt liegt auf der Untersuchung schwerer Nebenwirkungen biopharmazeutischer Arzneimittel wie monoklonaler Antikörper oder Blutgerinnungsprodukte. Dabei analysieren wir die zugrundeliegenden molekularen und zellulären immunologischen Mechanismen dieser Nebenwirkungen und betrachten dabei sowohl angeborene wie auch adaptive Immunantworten. Wir möchten aussagekräftige In-vitro-Systeme entwickeln, die dazu in der Lage sind, bekannte schwere Nebenwirkungen dieser Arzneimittel zuverlässig abzubilden. Dazu gehören die Bildung von sogenannten Anti-Drug-Antikörpern (anti-drug antibodies, ADA) oder das Vaskular-Leak-Syndrom (vascular leakage syndrome, VLS), also die pathologische Durchlässigkeit von Gefäßen.
In einem weiteren Ansatz erforschen wir die biologischen Mechanismen, die zur Bildung eines diversen T-Zell-Repertoires und dessen langfristigen Erhaltung im Organismus führen (Homöostase). Eine hohe Diversität im T-Zell-Repertoire ist essenziell, damit das Immunsystem gegen immer neue oder veränderte Krankheitserreger reagieren kann. Um diese Mechanismen zu verstehen, werden Vergleiche zwischen T-Zell-Populationen vorgenommen, die aus verschiedenen Organen stammen, von verschiedenen Individuen herrühren oder nach experimentellen Veränderungen isoliert werden. Diese Vergleiche erlauben es, Rückschlüsse auf die Mechanismen zu treffen, die das T-Zell-Repertoire beeinflussen und die darüber entscheiden, ob und welche Art einer Immunantwort ausgelöst werden kann. Dabei ist auch von Interesse, über welche Prozesse T-Zellen von unterschiedlicher Spezifität zueinander in Konkurrenz treten oder wie dies im Immunsystem so kontrolliert wird, dass ein breites T-Zell-Repertoire aufrechterhalten wird – oft, jedoch leider nicht immer, bis in ein hohes Alter.
Darüber hinaus beschäftigen wir uns mit den immunmodulatorischen Effekten von endogenen Nitrofettsäuren als neuartige Entzündungsmediatoren. Nitrofettsäuren (nitro fatty acids, NFAs) sind endogen gebildete und hochpotente anti-inflammatorische Signalmoleküle auf Lipidbasis, für die bereits ausgeprägte entzündungshemmende und zellschützende Effekte in einer Vielzahl von Tierstudien nachgewiesen wurden. Sie können sowohl bei entzündlichen Prozessen im menschlichen Körper entstehen, als auch exogen mit der Nahrung aufgenommen werden. Bei der körpereigenen Bildung von NFAs werden ungesättigte Fettsäuren wie Ölsäure oder konjungierte Linolensäure durch reaktive Stickstoffspezies (z. B. NO, NO2) in einer nicht-enzymatischen Reaktion nitriert. Dabei kommt es zur Ausbildung einer reaktiven und elektrophilen Nitroolefin-Einheit, einem sogenannten Michael-Akzeptor (MA). Über diese MA-Gruppe können NFAs mit nukleophilen Seitenketten von Aminosäuren, wie Cysteinen oder Histidinen, kovalent in einer reversiblen Nitroalkylierung reagieren und so Proteinfunktionen beeinflussen. Aus diesen Studien können zum einen grundlegende Erkenntnisse über entzündliche Prozesse des Immunsystems gewonnen werden. Zum anderen können unsere Studien auch die Grundlage für neuartige immunmodulatorische und anti-entzündliche Therapien schaffen.
Leukozyten (Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten) können ihre Aufgabe zur Erkennung von körperfremden Antigenen und der Elimination von Krankheitserregern nur erfüllen, wenn sie aus dem intravasalen Raum nach extravasal in infizierte Gewebe emigrieren. Dies erfordert ihre Adhäsion an die Gefäßwand und aktive Überwindung der Endothelbarriere. Hierbei kommt es zu diversen Wechselwirkungen zwischen Leukozyten und dem Gefäßendothel, bei denen eine Reihe von Mediatoren beteiligt sind (Interleukine, chemotaktische Faktoren, Wachstumsfaktoren etc.). In einem weiteren Projekt untersuchen wir die Leukozyten-Endothel-Interaktion und deren pharmakologische Beeinflussbarkeit anhand von Modellsubstanzen, um so die Grundlage für neue (biomedizinische) Therapeutika mit Angriff an der Leukozyten-Endothel-Interaktion zu schaffen.
Forschungsschwerpunkte des Fachgebiets Forschung Immunologie.
Quelle: Paul-Ehrlich-Institut (erstellt mit BioRender.com)
Prof. Dr. Ger van Zandbergen
Publikationen
E-Mail: Ger.vanZandbergen@pei.de
Apl. Prof. Dr. Thorsten Jürgen Maier
Publikationen
E-Mail: Thorsten.Juergen.Maier@pei.de
Apl. Prof. Dr. Zoe Waibler
Publikationen
E-Mail: Zoe.Waibler@pei.de
Wir untersuchen die Wirkung von Adjuvanzien bzw. LNPs auf die Aktivierung der für die Immunreaktion wichtigen Zellen des angeborenen Immunsystems (z. B. dendritische Zellen, Granulozyten und Makrophagen) und des erworbenen Immunsystems (z. B. T-, B- und NK-Zellen). Verschiedene Adjuvanzien stimulieren die Immunzellen auf spezifische Weise und in unterschiedlicher Stärke.
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Prof. Dr. Ger van Zandbergen
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Rolle der Zellen der angeborenen und adaptiven Immunität bei der Bildung von ADA bzw. bei der Immunogenität von Gerinnungsfaktor (F)VIII Produkten und Bedeutung immunologischer Gefahrensignale.
Bislang ist nicht klar, warum einige mit FVIII behandelte Patienten ADA entwickeln, während dies bei anderen nicht der Fall ist.
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Das EU-Konsortium imSAVAR (Immune Safety Avatar; nonclinical mimicking of the immune system effects of immunomodulatory therapies) hat sich zum Ziel gesetzt, neue Konzepte zur Überprüfung immunmodulatorischer Therapien zu erarbeiten. Der Fokus liegt dabei auf der Verbesserung bestehender und der Entwicklung neuer Modellsysteme, um z. B. schwere Nebenwirkungen biopharmazeutischer Arzneimittel besser abbilden und damit vorhersagen zu können. Als Partner dieses Konsortiums widmen wir uns folgenden Fragestellungen:
Eine Reihe von (immunologischen) Faktoren, einschließlich der Behandlung mit biopharmazeutischen Arzneimitteln, kann zum Vascular leakage führen, einer schwerwiegenden und lebensbedrohlichen Durchlässigkeit von Gefäßen.
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Apl. Prof. Dr. Zoe Waibler
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Des Weiteren setzen wir dieses humane Leishmaniose-Infektionsmodell ein, um die Funktionalität von verschiedenen bereits zugelassenen immun-modulierenden Antikörpern, wie Anti-Tumornekrosefaktor alpha (tumor-necrosis-factor alpha) oder von Checkpoint-Inhibitoren, zum Beispiel Programmed-Cell-Death-Protein 1 (programmed cell death protein 1, PD-1) Hemmern zu untersuchen, welche in Entzündungsprozesse oder die Immunaktivierung eingreifen.
Nach Aufnahme von Leishmanien Promastigoten in Phagozyten wandeln sich die Parasiten in die replikative amastigote Lebensform um, welche zur Krankheitsentwicklung führen. Infizierte Phagozyten können aber auch entzündungsfördernde Zytokine und Chemokine freisetzen, die andere Immunzellen (z.B. dendritische Zellen, T-, B- und NK-Zellen) aktivieren und die Infektion unter Kontrolle bringen können.
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Prof. Dr. Ger van Zandbergen
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E-Mail: Ger.vanZandbergen@pei.de
Aus diesen vergleichenden Untersuchungen können Rückschlüsse getroffen werden, wie das Immunsystem, trotz untereinander konkurrierenden Lymphozyten, ein breites T-Zell-Repertoire aufrechterhalten kann oder wie sich bei einer Immunreaktion entscheidet, in welcher Weise die Immunantwort abläuft. Darüber hinaus werden für die Arbeiten auch besondere Techniken benutzt (u. a. Gnotobiotik), um den Einfluss von Keimen, z. B. der natürlichen Darmflora (Mikrobiom), auf diese Prozesse zu verstehen.
Ziel unserer Forschung ist es, die vorwiegend immunmodulatorischen, aber auch anti-tumorigenen Effekte dieser endogenen Mediatoren besser zu verstehen. Daraus können zum einen grundlegende Erkenntnisse über entzündliche Prozesse des Immunsystems gewonnen werden. Zum anderen kann die Grundlage für neuartige immunmodulatorische und anti-entzündliche Therapien entstehen.
Entstehung von Nitrofettsäuren sowie Darstellung ihrer biologischen Effekte.
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Apl. Prof. Dr. Thorsten Jürgen Maier
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Untersuchungen des Effektes der Modellsubstanz Imipenem auf die Leukozyten-Endothel-Interaktion.
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Apl. Prof. Dr. Thorsten Jürgen Maier
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Aktualisiert: 06.03.2025
