Schematische Darstellung der Erzeugung von CAR-T-Zellen. Links werden fertige CAR-T-Zellen injiziert, rechts eine Genfähre, die selektiv die genetische Information für CAR in T-Zellen einbringt.
Quelle: EMBO Mol Med
Viren haben sich als optimal angepasste Partikel entwickelt, um in Zellen einzudringen und ihr genetisches Material zu übertragen. Entsprechend beruhen klinische Anwendungen der Gentherapie derzeit auf Vektoren, welche von Lentiviren (LV) oder dem Adenovirus-assoziierten Virus (AAV) abgeleitet sind. Mit der COVID-Pandemie sind auch nicht-virale auf Lipidnanopartikeln (LNPs) beruhende Systeme in den Fokus der Gentherapie gerückt. Wir erforschen die Effizienz und Sicherheit all dieser Gentransfervektoren insbesondere im Hinblick auf Anwendungen in der Krebsimmuntherapie mit Hilfe von chimären Antigenrezeptoren (CARs). Zu Vorhersage möglicher Nebenwirkungen von CAR-T-Zellen entwickeln wir Mausmodelle. Mit Hilfe von hochspezifischen Vektoren für humane T-Lymphozyten gelang es der Arbeitsgruppe weltweit erstmals CAR-T-Zellen direkt im Organismus zu erzeugen und deren Wirkung zu belegen.
Schlüssel für die In-vivo-Erzeugung von CAR-T-Zellen sind Rezeptor-targetierte Vektoren. Solche Vektoren nutzen einen Zielzellrezeptor der Wahl und werden so hochselektiv für therapie-relevante Zellen. Die zugrunde liegende Technologie wurde von der Arbeitsgruppe entwickelt und wird auf alle drei genannten Typen von Vektorpartikeln angewandt. Dabei wird die natürliche Rezeptornutzung durch gezielte Punktmutationen zerstört und die Nutzung des gewünschten Rezeptors durch die Präsentation von hochaffinen Liganden wie DARPins (designed ankyrin repeat proteins) ermöglicht.
Rezeptor-spezifische Präzisionsgenvektoren: Auf der Oberfläche der lentiviralen oder AAV-Präzisionsgenvektoren werden Rezeptorbindungsstrukturen – scFvs oder DARPins – präsentiert. Diese Strukturen leiten die Genvektoren zu den therapierelevanten Zellen.
Quelle: Paul-Ehrlich-Institut
Die erzeugten Vektoren werden auf ihre Gentransferaktivität und Zielzellspezifität in vitro an Zelllinien, primären Zellen und Organoidkulturen untersucht, in vivo an humanisierten Mausmodellen. In vivo liegt dabei der Fokus auf der Biodistribution der Vektorpartikel und der Identifizierung von neuen therapeutischen Strategien, die sich durch den selektiven Gentransfer eröffnen. Die Projekte umfassen grundlegende Arbeiten zur Technologie sowie Anwendungen der generierten Vektorsysteme für Genfunktionsstudien und neuartige Therapieansätze.
Apl. Prof. Dr. Christian Buchholz
Publikationen
Telefon: +49 6103 77 4011
E-Mail: Christian.Buchholz@pei.de
Dr. Jessica Hartmann
Telefon: +49 6103 77 4226
E-Mail: Jessica.Hartmann@pei.de
Aktualisiert: 04.08.2023
