Erstmals onkolytische Viren zum gezielten Angriff auf Krebsstammzellen erzeugt

Tumoren bestehen in der Regel nicht aus einer homogenen Zellpopulation, bei der alle Zellen gleich empfindlich auf die verschiedenen Therapien ansprechen. Vielmehr wird vermutet, dass viele Tumortypen Krebsstammzellen enthalten. Diese sprechen auf Chemo- und Strahlentherapie in der Regel schlecht an und werden für die Entstehung von Metastasen verantwortlich gemacht. Intensiv wird daher nach Möglichkeiten gesucht, diese auch als tumorinitiierende Zellen bezeichneten Zellen zu identifizieren und zu eliminieren.

Das Zelloberflächenprotein CD133 wird derzeit als ein charakteristischer Marker solcher Krebsstammzellen diskutiert. Forscher um Prof. Christian Buchholz, Leiter der Arbeitsgruppe "Molekulare Biotechnologie und Gentherapie" des Präsidenten des Paul-Ehrlich-Instituts, haben ein abgeschwächtes und dadurch ungefährliches Masernvirus, das als Impfvirus eingesetzt wird, für den gezielten Angriff auf die Krebsstammzellen modifiziert: Sie veränderten es so, dass es das Oberflächenprotein CD133 als Rezeptor für das Eindringen in die Zelle benötigt. Die Forscher konnten nachweisen, dass das veränderte Virus in Zellgemischen tatsächlich nur Zellen mit diesem Oberflächenprotein infiziert.

Nach einer Infektion mit CD133-spezifischen Masernviren verschmelzen CD133-positive Tumorzellen (grün) und sterben ab, wenige Stunden später sind nur noch Löcher im Zellrasen zu sehen. Selbst direkt benachbarte CD-133-negative Zellen (rot) sind vor der Infektion geschützt. Quelle: PEI

Im nächsten Schritt prüften die Forscher in Zusammenarbeit mit Forschern der Universität Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) die antitumorale Wirksamkeit ihres zielgerichteten Virus. Dafür setzten sie Mausmodelle für Gliom, Kolonkarzinom und Leberkrebs ein. In allen untersuchten Tiermodellen zeigte das modifizierte Virus eine ausgeprägte antitumorale Aktivität – das Tumorwachstum wurde reduziert oder sogar komplett unterdrückt. Die Forscher verglichen die Wirksamkeit ihres modifizierten onkolytischen Masernvirus mit der Wirksamkeit eines onkolytischen Masernvirus, das derzeit in klinischen Studien untersucht wird und keine Spezifität für Subtypen von Tumorzellen aufweist. "Wir waren überrascht, dass das CD133-spezifische Virus eine mindestens ebenso gute antitumorale Wirksamkeit aufwies wie das Standardvirus. Im Fall des Tiermodells mit Leberkrebs war es sogar deutlich überlegen und führte zu einer vollständigen Rückbildung des Tumors", berichtet Buchholz. In weiteren Untersuchungen wollen die Forscher herausfinden, warum sich ihre Viren im Tiermodell wirksamer im Kampf gegen Tumoren erwiesen haben als herkömmliche onkolytische Viren, die aufgrund einer fehlenden Spezifität alle Tumorzellsubtypen angreifen sollten.

Werden mit dem Angriff auf CD133-positive Zellen tatsächlich nur Krebszellen adressiert? Denn nicht nur Krebsstammzellen tragen den Oberflächenmarker CD133, sondern auch blutzellbildende (hämatopoetische) Stammzellen. Trotzdem wurden diese von den onkolytischen Masernviren nicht attackiert. Der Grund hierfür ist die angeborene Immunität dieser Zellen, die sie vor einem Angriff durch Masernviren schützt. In vielen Tumorzelltypen ist diese Immunität defekt, sodass das Virus in ihnen ungehindert replizieren kann.

Ein Vorteil des Einsatzes dieser onkolytischen Viren in der Krebstherapie ist ihr Verstärkermechanismus: Die infizierte Zelle produziert neue Viruspartikel, die sich bei der Lyse der Zelle weiter ausbreiten und weitere Tumorzellen aufspüren können.

Originalpublikation

Bach P, Abel T, Hoffmann C, Gal Z, Braun G, Völker I, Ball CR, Johnston ICD, Lauer UM, Herold-Mende C, Mühlebach MD, Glimm H, Buchholz CJ (2013): Specific elimination of CD133+ tumor cells with targeted oncolytic measles virus.
Cancer Res 73: 1-10.
Online-Abstract

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