Warum können in besonderen Situationen wie der Coronavirus-Pandemie Impfstoffe sehr schnell zugelassen werden und zugleich sicher sein?
Die Entwicklung von Impfstoffen gegen neue Erreger ist ein komplexer und langwieriger Prozess, der meist mehrere Jahre beansprucht.
Vor der Zulassung muss ein Impfstoffkandidat alle Phasen der Arzneimittelentwicklung erfolgreich durchlaufen. Dies beginnt mit der Isolierung und Charakterisierung des Krankheitserregers und der Identifikation geeigneter Antigene. Denn Antigene sind die Bestandteile des Erregers, die einen Immunschutz hervorrufen sollen. Danach folgt die Entwicklung des Impfstoffkandidaten, die präklinischen Untersuchungen sowie die klinischen Prüfungen der Phase 1 (Immunogenität), Phase 2 (Verträglichkeit, Dosierung) und Phase 3 (statistisch signifikante Daten zu Unbedenklichkeit und Wirksamkeit). Damit ein Impfstoff eine Zulassung erhalten kann, muss seine Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit belegt werden. Zudem muss sein Nutzen gegenüber den Risiken deutlich überwiegen. Auch COVID-19-Impfstoffe werden nach diesem Prinzip entwickelt und zugelassen.
In der Pandemie wurden in Europa die COVID-19-Impfstoffe im zentralisierten Zulassungsverfahren bewertet, welches die Europäische Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) koordiniert. Der zuständige Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) bei der EMA, gibt im Falle einer positiven Bewertung eine Stellungnahme mit Zulassungsempfehlung an die Europäische Kommission ab. Die Europäische Kommission entscheidet über die Zulassung eines Impfstoffprodukts in Europa und damit auch in Deutschland. Nach einer Zulassung kann der Impfstoff in den EU-Mitgliedstaaten inklusive der EWR-Staaten vermarktet und allen Bürgerinnen und Bürgern zur Verfügung gestellt werden.
Die Corona-Pandemie stellte die moderne Welt vor noch nie dagewesene Herausforderungen – wirtschaftlich, sozial und gesundheitlich. Die wirksamste Möglichkeit, die Pandemie einzudämmen und sich selbst vor COVID-19 zu schützen, waren die Impfstoffe. Diese Erkenntnis hat alle an der Impfstoffentwicklung beteiligten Expertinnen und Experten bewogen, die Zusammenarbeit enger und die Prozesse effizienter zu gestalten, ohne Abstriche bei der Sorgfalt zu machen. Dies hat auch zu deutlichen Optimierungen der Verfahrensabläufe und einem Zeitgewinn bei der Entwicklung geführt.
#1 Zeitgewinn durch Wissenschaftliche Beratung
Impfstoffentwickler profitieren von frühen und kontinuierlichen wissenschaftlich-regulatorischen Beratungen durch die Arzneimittelbehörden. Der sogenannte Scientific Advice zunächst auf nationaler, bei fortgeschrittener Entwicklung auf europäischer Ebene, bereitet die pharmazeutischen Unternehmer auf die bei der Entwicklung zu beachtenden regulatorischen Vorgaben und die inhaltlichen Anforderungen der Antragstellung zur Genehmigung klinischer Prüfungen, zur Zulassung und zur Chargenfreigabe vor und er ermöglicht einen reibungslosen Einreichungsprozess ohne zeitliche Verzögerungen.
#2 Zeitgewinn durch Rolling Review
Ein Rolling-Review-Verfahren für die Zulassung erlaubt dem Impfstoffhersteller, frühzeitig – noch während die klinische Phase-3-Prüfung läuft - einzelne Datenpakete zur Vorab-Bewertung für die Zulassung vorzulegen und Fragen, die sich während der regulatorischen Antragsbewertung stellen, zu beantworten. So können Teile des Antragsdossiers bereits vor der eigentlichen Antragstellung geprüft, verbessert und bewertet werden. Wenn alle erforderlichen Unterlagen für die Zulassung eingereicht wurden und damit der Zulassungsantrag gestellt wird, nimmt die Bearbeitung deutlich weniger Zeit in Anspruch. Der Bewertungsprozess startet somit deutlich früher. Das Rolling-Review-Verfahren geht dem Zulassungsantrag mit der Einreichung der vollständigen Datenpakete voraus.
Auch für die Genehmigung klinischer Prüfungen hat das Paul-Ehrlich-Institut das Rolling-Review-Verfahren eingesetzt.
#3 Zeitgewinn durch Kombination von klinischen Prüfungsphasen
Klinische Prüfungen, die häufig nacheinander stattfinden, werden kombiniert, beispielsweise Phase 1 mit Phase 2 oder Phase 2 mit Phase 3. So können organisatorische Prozesse, beispielsweise die Rekrutierung der Probandinnen und Probanden für zwei Phasen der klinischen Prüfung, in einem Vorgang gebündelt werden. Zudem können die notwendigen Untersuchungen gebündelt werden.
#4 Zeitgewinn durch Forschungswissen zu Coronaviren
Bei der Entwicklung eines COVID-19-Impfstoffs konnten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler auf Forschungsvorarbeiten zu anderen Coronaviren und entsprechenden Impfstoffentwicklungen, beispielsweise zu SARS-Coronavirus von 2003 und MERS-Coronaviren, aufbauen. Diese dem SARS-CoV-2 ähnlichen Coronaviren waren Auslöser der SARS-Epidemie 2002/2003 und der MERS (Middle-East-Respiratory-Syndrom)-Epidemie in 2012.
Aktualisiert: 19.04.2024
Können einzelne Phasen der Impfstoffentwicklung ausgelassen werden?
Nein.
Die Entwicklung und Herstellung von sicheren und wirksamen Impfstoffen ist hochkomplex. In der EU und damit auch in Deutschland standen uns ein Jahr nach Ausbruch der Pandemie – vorher undenkbar – bereits drei wirksame und sichere Impfstoffe gegen COVID-19 zur Verfügung. Sie alle haben den regulären Weg der Impfstoffzulassung in kurzer Zeit durchlaufen, ohne wichtige Entwicklungsphasen auszulassen – ganz zentral hierbei ist die klinische Prüfung auf Sicherheit und Wirksamkeit. Diese umfassende Prüfung ist wichtig – schließlich werden Impfstoffe gesunden Menschen verabreicht.
Das Paul-Ehrlich-Institut begleitet die komplexe Entwicklung eines Impfstoffs entlang der gesamten Prozesskette. Es bietet allen pharmazeutischen Unternehmen und Start-up-Gründern gleichermaßen die Möglichkeit, sich in wissenschaftlichen Beratungen über die Anforderungen an Arzneimittel hinsichtlich der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit zu informieren. Auch über die Voraussetzungen für die Genehmigung klinischer Prüfungen und die weiteren Schritte auf dem Weg zu einer Zulassung informiert das Paul-Ehrlich-Institut. Das Innovationsbüro des Paul-Ehrlich-Instituts ist auf diese wissenschaftlichen Beratungen spezialisiert.
Schon vor der Genehmigung einer klinischen Prüfung der Phase 1 müssen eine Reihe von Daten vorliegen und Voraussetzungen erfüllt werden, zu denen beispielsweise eine Herstellungserlaubnis für das Prüfarzneimittel und der Nachweis der Herstellung nach guter Herstellungspraxis (good manufacturing practice, GMP) gehört. Die Hürden sind bewusst hoch, denn es gilt, für maximal mögliche Sicherheit der Studienteilnehmerinnen und Studienteilnehmer zu sorgen.
Weitere Informationen
Aufgaben des Paul-Ehrlich-Instituts
Der reguläre Weg bis zu einem zugelassenen Impfstoff in unserer Bildergalerie "Aufgaben des Paul-Ehrlich-Instituts auf dem Weg zum Impfstoff"
Aktualisiert: 01.09.2022
Welche beschleunigten Zulassungsverfahren gibt es in der EU?
In Europa gibt es drei standardisierte Verfahren, die unter jeweils bestimmten Voraussetzungen eine frühzeitige Zulassung ermöglichen:
- das beschleunigte Bewertungsverfahren (accelerated assessment)
- die bedingte Zulassung (conditional marketing authorisation)
- die Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen (authorisation under exceptional circumstances).
Ergänzend zu diesen Verfahren können Arzneimittelentwickler an einem freiwilligen Programm zur Beschleunigung eines Zulassungsprozesses, dem PRIME-Verfahren der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA), teilnehmen.
Um die Zulassung von COVID-19-Impfstoffen in der Frühphase der Pandemie bestmöglich zu beschleunigen, wurde das Rolling-Review-Verfahren eingesetzt, das für solche pandemischen Gesundheitslagen vorgesehen ist.
Aktualisiert: 19.04.2024
Was ist ein beschleunigtes Bewertungsverfahren?
Im beschleunigten Bewertungsverfahren (accelerated assessment) wird die regulatorische Bewertungszeit von 210 Tagen auf 150 Tage verkürzt. Voraussetzung ist, dass die Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) dem Arzneimittelentwickler eine beschleunigte Beurteilung gewährt.
Dieses Verfahren ist bei Arzneimitteln möglich, die von großem Interesse für die Allgemeinheit (Public Health) sind, z. B. weil sie auf eine Erkrankung abzielen, für die es bisher noch keine Behandlungsmöglichkeit gibt und ein besonderer medizinischer Bedarf besteht, der nicht gedeckt ist (unmet medical need).
Aktualisiert: 28.03.2024
Was ist eine bedingte Zulassung?
Eine bedingte Zulassung ist eine Zulassung, die an Auflagen geknüpft ist. Sie kann im Interesse der Allgemeinheit für ein Arzneimittel erteilt werden,
Bedingte Zulassungen sind ein Jahr lang gültig und können jährlich erneuert werden. Sie können in eine Vollzulassung übergehen.
Vom Zulassungsinhaber wird verlangt, dass er bestimmte Verpflichtungen (laufende oder neue Studien und in einigen Fällen zusätzliche Aktivitäten) in der vorgegebenen Zeit erfüllt, um umfassende Daten vorlegen zu können, die bestätigen, dass die Nutzen-Risiko-Bilanz weiterhin positiv ist.
Sobald alle Verpflichtungen abschließend erfüllt sind und damit noch umfassendere Daten über das Arzneimittelprodukt vorliegen, wird die Zulassung in eine normale Zulassung mit unbegrenzter Gültigkeit umgewandelt werden, die keinen spezifischen Verpflichtungen unterliegt. Diese ist zunächst für fünf Jahre gültig, kann aber für eine unbegrenzte Gültigkeit verlängert werden.
Aktualisiert: 28.03.2024
Was ist eine Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen?
In sehr seltenen Fällen kann eine sogenannte Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen erfolgen. Dabei gehen die Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) und die Europäische Kommission als die zulassende Behörde davon aus, dass die üblicherweise erforderlichen umfassenden klinischen Daten nicht vorgelegt werden können, aber bei einem hohen medizinischen Bedarf die begründete Annahme besteht, dass ein Arzneimittel Patientinnen und Patienten helfen kann.
Wenn sich die üblicherweise erforderlichen klinischen Daten für eine bestimmte Therapieoption oder ein bestimmtes Arzneimittel nicht generieren lassen, wäre es nicht im Interesse der betroffenen Patientinnen und Patienten, formal auf der Erfüllung zu bestehen. Dies kann dann der Fall sein, wenn eine Krankheit sehr selten ist (orphan disease) oder ethische Bedenken gegen bestimmte Studien in der Therapiesituation bestehen.
Diese Form der Zulassung ist an besonders strenge Auflagen geknüpft: Die Zulassung wird jährlich überprüft und in der Regel nicht in eine Standard-Zulassung umgewandelt. Fast alle betroffenen Arzneimittel sind Arzneimittel für seltene Leiden (orphan drugs).
Aktualisiert: 16.04.2024
Wie unterscheidet sich eine bedingte Zulassung von der Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen?
Die bedingte Zulassung erfolgt unter der Voraussetzung, dass der Antragstellende erforderliche umfassende Daten innerhalb eines vereinbarten Zeitrahmens zur Verfügung stellen wird.
Die Zulassung unter außergewöhnlichen Umständen wird erteilt, wenn es unwahrscheinlich ist, dass die üblicherweise erforderlichen umfassenden Daten erhoben werden können. Dies gilt z.B. für sehr seltene Erkrankungen (orphan disease). Dieser Genehmigungsweg führt normalerweise nicht zu einer Standardzulassung.
Aktualisiert: 28.03.2024
Wie genau läuft ein Rolling-Review-Verfahren von COVID-19-Impfstoffen ab?
Beim Rolling-Review-Verfahren bewerten die federführenden Gutachter aus zwei Mitgliedstaaten (der Rapporteur und der Co-Rapporteur) des Ausschusses für Humanarzneimittel (Committee for Human Medicinal Products, CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) bereits einzelne eingereichte Datenpakete, sobald sie verfügbar sind, stellen Rückfragen und bewerten die Antworten des Antragstellers. Die erforderlichen Daten für einen vollständigen Zulassungsantrag können so nacheinander und nicht wie üblich als ein einziges, vollständiges Datenpaket eingereicht werden.
Das Verfahren dient dazu, den Weg eines COVID-19-Impfstoffkandidaten zur Zulassung zu beschleunigen. Die Bewertung von Datenpaketen der pharmazeutischen und nichtklinischen Entwicklung wird bereits begonnen, bevor klinische Daten für den formalen Antrag auf Zulassung vorliegen.
Ein Rolling-Review-Verfahren läuft solange ab, bis die Studiendaten ausreichend Evidenz liefern, um den formalen Zulassungsantrag zu ermöglichen. Der CHMP prüft, zu welchem Zeitpunkt belastbare Daten vorliegen, die eine positive Nutzen-Risiko-Abwägung erlauben und empfiehlt danach eine entsprechende Antragstellung.
Die Entscheidung des CHMP über die Empfehlung zur Zulassung eines Impfstoffkandidaten an die Europäische Kommission kann anschließend vergleichsweise zügig erfolgen.
Wichtig ist zu beachten, dass im Rolling-Review-Verfahren Prozesse parallel stattfinden – die Erhebung klinischer Studiendaten und die Bewertung nichtklinischer Daten sowie Daten zu Herstellung und Qualität – sodass die Zeit bis zu einer potenziellen Zulassung zwar verkürzt wird, aber keine Abstriche bei der Bewertung gemacht werden. Das Sicherheitsniveau bleibt also genauso hoch wie in dem üblichen zentralisierten Verfahren. Ein Impfstoff kann nur dann eine Zulassung erhalten, wenn der Nachweis der Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit erfolgt ist.
Aktualisiert: 01.09.2022
Welche Art und welche Menge an Daten sind erforderlich, um einen sicheren und wirksamen COVID-19-Impfstoff zulassen zu können?
Mit dem Zulassungsantrag für einen COVID-19-Impfstoff muss ein Arzneimittelentwickler folgende Daten einreichen:
- Angaben zur Gruppe der Menschen, denen der Impfstoff verabreicht werden soll,
- Daten zur pharmazeutischen Qualität, einschließlich Angaben zur Identität und Reinheit der Impfstoffbestandteile sowie deren Gehalt und die biologische Aktivität (Potenz),
- Daten zu jedem Herstellungsschritt und zu den Kontrollen, die sicherstellen, dass jede Impfstoffcharge von gleichbleibend hoher Qualität ist,
- Nachweis der Einhaltung internationaler Standards an Laboruntersuchungen (Good Laboratory Practice, GLP), Impfstoffherstellung (Good Manufacturing Practice, GMP) und klinische Prüfungen (Good Clinical Practice, GCP),
- Daten zu den verschiedenen durch den Impfstoff erzielten Immunreaktionen,
- Angaben zu den bei unterschiedlichen Gruppen von Studienteilnehmerinnen und -teilnehmern beobachteten Wirkungen sowie Nebenwirkungen,
- Informationen, die aus Folgestudien nach der Zulassung gewonnen werden sollen (z.B. Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit und Immunität),
- produktspezifische Informationen für die Impfwilligen, wie Fach- und Gebrauchsinformationen sowie die Etikettierung; sie werden vom Antragsteller vorgeschlagen und von den wissenschaftlichen Ausschüssen der Europäischen Arzneimittelagentur EMA geprüft und genehmigt,
- der Risikomanagementplan (RMP). Der RMP bietet Informationen zu bekannten und potenziellen Sicherheitsbedenken zum Impfstoff. Er zeigt auf, wie Risiken nach der Zulassung gehandhabt und überwacht und welche Erkenntnisse in Folgestudien gewonnen werden sollen. Der RMP wird vom Ausschuss für Arzneimittelsicherheit der EMA, dem Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC), bewertet,
- den pädiatrischen Prüfplan (paediatric investigation plan, PIP). Der PIP ist integraler Bestandteil der Zulassungsunterlagen und muss für jedes neue Arzneimittel unabhängig vom Zulassungsverfahren vorgelegt werden.
Die Daten aus den klinischen Prüfungen müssen die Wirksamkeit z.B. in Bezug auf den Schutz vor einer COVID-19-Erkrankung sowie die Unbedenklichkeit des Impfstoffs belegen.
Die Wirksamkeit wird im Rahmen der klinischen Prüfungen insbesondere der Phase 3 ermittelt. Hier wird betrachtet, inwiefern der Impfstoff eine COVID-19-Erkrankung verhindert. Zu COVID-19 sind bislang keine eindeutigen Schutzkorrelate für die Wirksamkeit (wie z.B. die erforderlichen Spiegel neutralisierender Antikörper im Blut) bekannt.
Die Anforderungen an die Unbedenklichkeit von COVID-19-Impfstoffen sind die gleichen wie für jeden anderen Impfstoff in der EU und werden auch in der Pandemie nicht gesenkt.
Der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA, in dem die Expertinnen und Experten aller Arzneimittelbehörden der EU-Mitgliedstaaten die Bewertung vornehmen, führt eine gründliche Bewertung der eingereichten Daten durch. Dabei wird geprüft, ob der Impfstoff von guter Qualität, unbedenklich und wirksam ist und ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweist. Nur dann eignet er sich für die Anwendung am Menschen.
Aktualisiert: 01.09.2022
Was ist das zentralisierte Zulassungsverfahren?
Das zentralisierte Verfahren, das die Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) koordiniert, ist das Regelverfahren für die europäische Zulassung eines Arzneimittels.
Im zentralisierten Verfahren dauert die Bewertung eines Zulassungsantrages für ein neues Arzneimittel bis zu 210 Werktage. In dieser Zeit beurteilen die Arzneimittelexpertinnen und -experten der nationalen Arzneimittelbehörden der EU-Mitgliedstaaten bei der EMA die vom Antragsteller vorgelegten Unterlagen zur Qualität, zum Nachweis der Unbedenklichkeit, der Wirksamkeit und zum Nutzen-Risiko-Verhältnis des Impfstoffkandidaten.
Dieser Zeitraum wird durch ein oder zwei Stopps – den sogenannten "Clock stop" – unterbrochen. Während eines "Clock stop" bereitet der Antragsteller seine Antworten auf die vom Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) gestellten Fragen vor. Die maximale Dauer eines "Clock stop" hängt davon ab, wie viel Zeit nach Ansicht des Antragstellers die Beantwortung der Fragen benötigen wird. Die Dauer muss vom CHMP genehmigt werden. In der Regel dauert der erste "Clock stop" drei bis sechs Monate, der zweite "Clock stop" ein bis zu drei Monate.
Insgesamt umfasst die Bewertung eines neuen Arzneimittels standardmäßig ungefähr ein Jahr.
Der dringende Bedarf an wirksamen und verträglichen COVID-19-Impfstoffen zur Bekämpfung der Pandemie hat dazu geführt, auf der Grundlage der etablierten Zulassungsverfahren die Prozesse zu beschleunigen, ohne Kompromisse bei der Qualität der eingereichten Daten für eine Nutzen-Risiko-Bewertung zu machen. Ein Beispiel dafür ist das Rolling-Review-Verfahren, bei dem einzelne Datenpakete des Zulassungsdossiers bereits vor der Antragstellung auf Zulassung eingereicht und bewertet werden.
Aktualisiert: 01.09.2022
Wie verläuft die Entwicklung eines Impfstoffes gegen ein neues unbekanntes Virus wie das SARS-CoV-2?
Zunächst wird der Erreger analysiert und geprüft, auf welche Bestandteile des Virus das Immunsystem des Menschen reagiert und einen Schutz (durch Antikörper und die zelluläre Immunantwort) aufbauen kann.
Danach folgt die Entwicklung des Impfstoffdesigns: Welche Impfstoff-Plattform ist geeignet und welche Zusatzstoffe werden benötigt?
Im Rahmen der pharmakologisch-toxikologischen Untersuchungen wird an Tieren die Immunogenität getestet, d.h. die Eigenschaft des Impfstoffs, eine spezifische Immunantwort gegen den Zielerreger zu erzeugen. Zudem werden mögliche toxikologische Eigenschaften, u.a. durch wiederholte Gabe einer erhöhten Impfstoffdosis (“repeat-dose toxicity“), die Verteilung von Impfstoffbestandteilen im Organismus, die Lokalreaktionen, potenziell schädliche Wirkungen auf Fruchtbarkeit und Embryonalentwicklung, die Entzündungsparameter nach Impfung, der Impfschutz und Hinweise auf Infektionsverstärkung untersucht.
Nach erfolgtem Nachweis, dass der Impfstoff für die Anwendung am Menschen zuverlässig und konsistent in geeigneter Qualität hergestellt werden kann, wird er in klinischen Prüfungen der Phase 1 bis Phase 3 an freiwilligen Studienteilnehmenden nach deren umfassender Aufklärung erprobt. Klinisch werden die Verträglichkeit, die Sicherheit und die Wirksamkeit des Impfstoffkandidaten geprüft. Liegen ausreichende Daten zur qualitätsgesicherten konsistenten Herstellung eines qualitativ hochwertigen Impfstoffprodukts sowie der präklinischen und klinischen Prüfungen vor, kann ein Zulassungsantrag gestellt werden.
Für die Staaten des Europäischen Wirtschaftsraums (EWR) wird das Bewertungsverfahren für COVID-19-Impfstoffe durch die Europäische Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) koordiniert. Die Impfstoffbewertung der EMA nehmen die Expertinnen und Experten der nationalen Arzneimittelbehörden der EU-Mitgliedstaaten und der EWR-Staaten im Ausschuss für Humanarzneimittel CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) in Zusammenarbeit mit der Biologics Working Party (BWP) des CHMP sowie mit dem Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) vor. Erfüllt der Impfstoff alle arzneimittelrechtlichen Bedingungen und ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis günstig, erfolgt eine positive Stellungnahme des CHMP mit Zulassungsempfehlung, auf deren Basis die Europäische Kommission die Zulassung erteilen kann. Das zugelassene Impfstoffprodukt kann nach Chargenprüfung durch das Paul-Ehrlich-Institut in Deutschland vermarktet und am Menschen angewendet werden.
Eine Empfehlung, welche Personengruppen zu welchen Zeitpunkten gegen eine Infektionskrankheit geimpft werden sollten, gibt in Deutschland die Ständige Impfkommission (STIKO) beim Robert Koch-Institut, in der das Paul-Ehrlich-Institut als Gast vertreten ist.
Aktualisiert: 01.09.2022
Führt eine klinische Prüfung eines COVID-19-Impfstoffs in Deutschland auch zu einer Zulassung für Deutschland?
Die bisher zugelassenen und in Entwicklung befindlichen COVID-19-Impfstoffe sind moderne biomedizinische Arzneimittel. Sie können nur in einem zentralisierten Verfahren gemeinsam im Europäischen Wirtschaftsraum zugelassen werden. Die Europäische Arzneimittelagentur EMA (European Medicines Agency) koordiniert das Verfahren, die Europäische Kommission spricht die Zulassung aus. Zwei Mitgliedstaaten werden im Rahmen eines solchen Verfahrens mit der federführenden Bearbeitung beauftragt (Rapporteur, Co-Rapporteur). Das Paul-Ehrlich-Institut übernimmt häufig bei diesen zentralisierten Zulassungsverfahren eine dieser Rollen.
Aktualisiert: 01.09.2022
Warum werden zur Herstellung einiger Impfstoffe Zellkulturen aus humanem fetalen Gewebe eingesetzt?
Da Viren eine lebende Zelle benötigen, um sich zu vermehren, ist eine tierische oder menschliche Zellkultur (Zelllinie) notwendig, um Impfviren zu produzieren. Je nach Virustyp haben sich dafür verschiedene Zelltypen oder Zelllinien als besonders geeignet erwiesen. Bei Influenza-Impfstoffen sind dies z.B. bisher primär embryonierte Hühnereier, Masernviren und Mumpsviren werden auf Hühnerfibroblasten vermehrt, Rötelnviren und Windpockenviren auf humanen diploiden Zellen (MRC-5).
Für die Impfstoffproduktion der in Deutschland verkehrsfähigen Impfstoffe wurden bis zur Entwicklung der COVID-19-Impfstoffe zwei Zelllinien aus menschlichem Lungengewebe genutzt. Der Wissenschaftler L. Hayflick entwickelte 1961 die Zelllinie WI-38, der Wissenschaftler J. P. Jacobs entwickelte 1966 die Zelllinie MRC-5 (Medical Research Council). Diese Zelllinien werden auch als humane diploide Zellen (HDC) bezeichnet.
Mit der Entwicklung und Zulassung von Vektorimpfstoffen, mit denen die durch das SARS-CoV-2 Virus verursachte Erkrankung COVID-19 verhindert werden sollen, sind zwei weitere Zelllinien hinzugekommen.
Bei diesen Vektorimpfstoffen wird ein abgeschwächtes Virus als Transportmittel (Vektor) für einen ungefährlichen Teil der Erbinformation von SARS-CoV-2 in wenige Körperzellen benötigt. Bei Vaxzevria von AstraZeneca und COVID-19 Vaccine Janssen von Johnson&Johnson werden dafür Adenoviren verwendet.
Im Fall von Vaxzevria erfolgt die Vermehrung dieser Viren auf der Zelllinie 293 HEK (Human Embryonic Kidney), im Fall des Impfstoffs von Johnson&Johnson auf der Zelllinie PER.C6 (aus humanen fötalen Retinazellen). Die Zelllinie 293 HEK wurde 1973 von Frank. L. Graham, Doktorand bei Alex J. van der Eb etabliert.
Die Zelllinie PER-C6 wurde im Jahr 1998 von Frits J. Fallaux, ebenfalls im Labor von van der Eb, durch eine Immortalisierung von embryonalen Retinazellen erzeugt. Diese stammten von einem 1985 abgetriebenen Fötus.
Der Begriff "Zelllinie" bedeutet, dass diese Linie einmalig angelegt wurde und seitdem kontinuierlich vermehrt und eingefroren wird. Die Zellen werden in Kultur gehalten. Es werden nicht, wie häufig zu lesen, immer wieder neue Föten benötigt. In keinem Fall wurde ein Fötus abgetrieben, um als Ausgangsmaterial für die Etablierung einer Zellkultur zu dienen.
Aktualisiert: 28.03.2024
Handelt es sich bei den Omikron-angepassten mRNA-Impfstoffen um neue Zulassungen von COVID-19-Impfstoffen?
Nein, bei der Zulassung der an die Omikron-Variante des SARS-Coronavirus-2 angepassten mRNA-Auffrischungsimpfstoffe (Booster-Impfstoffe) sowohl von BioNTech/Pfizer als auch von Moderna handelt es sich um die Genehmigung einer sogenannten "Variation" der Zulassung des jeweils zugrundeliegenden ursprünglichen COVID-19-Impfstoffprodukts.
Durch gesetzliche Regelungen (siehe "Weitere Informationen") wurde die Möglichkeit geschaffen, dass Änderungen des Antigens und/oder das Hinzufügen neuer Antigene (hier mRNAs) zu einem bereits in der EU zugelassenen parentalen COVID-19-Impfstoff über eine Variation der ursprünglichen Zulassung erfolgen kann, sodass keine Neuzulassung erforderlich ist.
Die seit September 2022 zugelassenen bivalenten, Omikron-angepassten Booster-mRNA-Impfstoffe enthalten zusätzlich zur mRNA mit dem Bauplan des Spike-Proteins des Ursprungsvirus (Wuhan) eine zweite mRNA mit dem Bauplan des Spike-Proteins der Omikron-Variante BA.1. bzw. der Omikron-Varianten BA.4-BA.5. Insgesamt wird pro Impfstoffdosis die gleiche Menge mRNA wie in den jeweiligen bisherigen Impfstoffen enthalten sein.
Da diese Änderungen aber unter anderem Einfluss auf die Immunogenität haben, ist für die Impfstoffanpassung die Genehmigung einer sogenannten Typ-II-Änderung ("type II variation") erforderlich. Die Nutzen-Risiko-Beurteilung der hierfür erforderlichen Daten wird von den Expertinnen und Experten der nationalen Arzneimittelbehörden der EU-Mitgliedstaaten im Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) vorgenommen. Die finale Genehmigung der Variation erfolgt durch die Europäische Kommission.
Aktualisiert: 02.11.2022
Was ist eine Typ-II-Änderung ("Type II variation")?
Die Verordnung (EG) Nr. 1234/2008 der Europäischen Kommission ("Änderungsverordnung") definiert eine größere Änderung einer Zulassung als Typ-II-Änderung (Type II variation), also als eine Änderung, die einen erheblichen Einfluss auf die Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit eines Arzneimittels haben kann.
Der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) bei der Europäischen Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMA) hat die Federführung bei der Beurteilung der meisten Änderungen im Rahmen einer Typ-II-Änderung und spricht die Empfehlung für oder gegen die Genehmigung der Änderung aus.
Abhängig von der Art der Änderung des Arzneimittels sind für das Verfahren Untersuchungen zu Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit erforderlich.
Bei Typ-II-Änderungen, die die klinische Sicherheit betreffen, ist auch der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) bei der EMA an dem Verfahren beteiligt.
Aktualisiert: 20.09.2022
Welche Untersuchungen mussten im Rahmen dieser Typ-II-Änderungen für die beiden mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19 durchgeführt werden?
Bei den ersten Typ-II-Variationen für die Impfstoffe Comirnaty und Spikevax wurden Untersuchungen zur Qualität, nichtklinische Untersuchungen zur Verträglichkeit und Immunogenität im geeigneten Tiermodell sowie in klinischen Prüfungen mit freiwilligen Studienteilnehmenden durchgeführt.
Die Immunogenität beschreibt die Fähigkeit eines Impfstoffs, eine spezifische Immunantwort auszulösen. Hierzu wurden die Blutspiegel (Titer) neutralisierender Antikörper u.a. gegen die SARS-CoV-2-Virusvarianten Wuhan sowie die Omikron-Subvariante BA.1 gemessen. Neutralisierende Antikörper können die Virusinfektion von Zellen verhindern oder vermindern. Gefordert wurde bei diesem Verfahren eine Überlegenheit der adaptierten Impfstoffe gegenüber der Omikron-Subvariante BA.1 im Vergleich zu den vorherigen Impfstoffen. Für die Überlegenheit mussten statistisch signifikant höhere Titer neutralisierender Antikörper gegen die Subvariante BA.1 nachgewiesen werden.
Diese Überlegenheit wurde in klinischen Prüfungen nachgewiesen.
Bei den nachfolgenden Typ-II-Variationen der beiden mRNA- Impfstoffe Comirnaty und Spikevax, die sowohl die mRNA des ursprünglichen Coronavirus (Wuhan) als auch die mRNA der Omikronvarianten BA.4-5 (identisches Spike-Protein) enthalten, wurden für die Bewertung auch die verfügbaren klinischen Daten der vorangegangenen Typ-II-Variationen berücksichtigt sowie Daten zur Qualität und zum Herstellungsprozess bewertet.
Aktualisiert: 02.11.2022
Worin unterscheiden sich die Omikron-adaptierten mRNA-Boosterimpfstoffe Comirnaty (BioNTech/Pfizer) und Spikevax (Moderna) von den bisherigen mRNA-Impfstoffen gegen COVID-19?
Die Impfstoffe unterscheiden sich im Hinblick auf ihre jeweilige mRNA-Zusammensetzung. Die Varianten-Impfstoffe sind bivalente, an Omikron-Varianten angepasste Booster-Impfstoffe: Sie enthalten jeweils zwei Antigenkomponenten, also jeweils zwei verschiedene mRNAs.
Als Antigen werden die Bestandteile eines Impfstoffs bezeichnet, die zu der gezielten Immunantwort führen. Bei den mRNA-COVID-19-Impfstoffen ist dies die mRNA, die nach Aufnahme in einige wenige Körperzellen abgelesen wird und zur Bildung des Spike-Proteins führt. Das Spike-Protein wird dem Immunsystem präsentiert und führt zur Immunreaktion.
Bei Comirnaty (BioNTech/Pfizer) sind in dem zur Grund- und Auffrischimpfung zugelassenen monovalenten COVID-19-Impfstoff mRNA mit Bauplan des Spike-Proteins des ursprünglichen SARS-CoV-2-Virus (Wuhan) enthalten. Der angepasste Impfstoff "Comirnaty Original/Omicron BA.1" enthält sowohl mRNA mit dem Bauplan des Spike-Proteins der ursprünglichen SARS-CoV-2-Variante (Wuhan), als auch mRNA mit dem Bauplan des Spike-Proteins der Omikron-Subvariante BA.1. Comirnaty Original/Omicron BA.4-5 enthält neben der mRNA der ursprünglichen SARS-CoV-2-Variante auch mRNA mit dem identischen Bauplan des Spike-Proteins der Omikron-Subvarianten BA.4 bzw. BA.5 (der mRNA-Abschnitt ist identisch). Die Gesamtmenge mRNA bei den Omikron-Variantenimpfstoffen ist identisch mit der Menge an mRNA in dem ursprünglich zugelassenen Impfstoff Comirnaty.
Bei Spikevax (Moderna) enthält der monovalente Auffrischungsimpfstoff (Booster-Impfstoff) mRNA des Spike-Proteins der Ursprungsvariante (Wuhan). Im angepassten Impfstoff "Spikevax Bivalent Original/Omicron BA.1" ist sowohl mRNA mit dem Bauplan des Ursprungsvirus (Wuhan)-Spike-Proteins als auch mRNA mit dem Bauplan des Omikron-BA.1-Spike-Proteins enthalten. Im angepassten Impfstoff "Spikevax Bivalent Original/Omicron BA.4-5" ist wiederum die mRNA des Ursprungsvirus (Wuhan) sowie die mRNA der Omikron-Subvarianten BA.4 bzw. BA.5 enthalten, d.h. der mRNA-Abschnitt ist identisch. Auch stimmen die Gesamtmengen an mRNA überein.
Alle anderen Bestandteile in den Impfstoffen stimmen mit den Bestandteilen der ursprünglichen Impfstoffe überein. Hinsichtlich der grundsätzlichen Herstellung und Formulierung unterscheiden sich die bivalenten Impfstoffe bis auf die mRNA-Zusammensetzung also nicht von den bereits zugelassenen und etablierten monovalenten Impfstoffen.
Aktualisiert: 02.11.2022
Sind bei den neuen bivalenten mRNA-Impfstoffen beide mRNA-Sequenzen in den Lipiden gemischt oder enthalten die Lipide jeweils nur eine Sequenz?
Beide Varianten sind möglich und werden bei Spikevax und Comirnaty unterschiedlich verwendet: Es ist möglich, erst die mRNA zu mischen und diese dann in Lipidvesikel aufnehmen zu lassen oder erst die Lipidvesikel mit der jeweiligen mRNA zu erzeugen und im Anschluss die Lipidvesikel zu mischen.
Aktualisiert: 20.09.2022